Molecular Modelling Untersuchungen an der Dihydropyridin-Bindungsstelle von offenen Ca2+Kanälen

Das spannende Gebiet der spannungsgesteuerten Ionenkanäle ist Gegenstand intensiver Forschung, doch vieles gibt es noch zu erkunden. Diese Arbeit beschäftigt sich mit den spannungsgesteuerten Ca2+-Kanälen, die nur ein Teil dieser Gruppe sind. Von einem Templat ausgehend, welches nur einen Teilbereich, den der Pore, zeigt, ist in dieser Arbeit dargestellt, wie durch den Einsatz verschiedener Methoden des Molecular Modellings, wie Homologie-Modelling, Liganden- Docking und Anwendung quantenchemischer Methoden, ein Modell der DHP-Bindungsstelle erstellt werden kann. Im Verlauf der Arbeit wurden weitere experimentelle Erkenntnisse über Ionenkanäle veröffentlicht. Diese wurden sukzessive beim Modellieren berücksichtigt und resultierten in der Erstellung mehrerer Modelle. Als Templat wurde schließlich ein Kanal offener Konformation gewählt. Trotz der geringen Homologie zwischen den Sequenzen von K+- und Ca2+-Kanälen lässt sich mit einem multiplen Sequenz-Alignment ein Modell erstellen, das eine Abschätzung der Lage der transmembranären Segmente zulässt. Der Aufbau des Selektivitätsfensters folgt in dieser Arbeit nicht den gängigen Vorstellungen, sondern orientiert sich an den kristallisierten Vorbildern, die ihr bevorzugtes Ion mit den Carbonyl-Gruppen des Proteinrückgrates stabilisieren. Diese Anordnung erlaubt außerdem der Aminosäure S1114 eine in Experimenten ermittelten Beteiligung an der DHPBindung.