Die Bedeutung der Deubiquitinierung für den intrazellulären Transport von Membranproteinen und bei Signaltransduktionswegen

Inhaltsangabe:Einleitung: Die Ubiquitinierung von Molekülen kann durch Deubiquitinasen rückgängig gemacht werden, die Ub von modifizierten Protein abspalten und somit deren Aktivität und Stabilität sicherstellen. Ungeachtet dessen, dass die Enzyme des Ub-Systems schon sehr ausführlich untersucht worden sind, ist weiterhin wenig über die Art und Weise bekannt, wie die Deubiquitinasen funktionell reguliert werden. Das Ziel des ersten Teils dieser Arbeit war es, die wechselseitigen Regulationswege der Deubiquitinasen und des NF-KB-Signalweges herauszustellen und die Mechanismen zu erörtern, über die die Enzyme in ihrer Funktionalität reguliert werden. Das Ziel des zweiten Teiles war es, den Einfluss und die genauen Funktionen der DUBs bei der Herunterregulation des EGF-Rezeptors darzulegen.Inhaltsverzeichnis:Inhaltsverzeichnis: AbbildungsverzeichnisVI AbkürzungsverzeichnisVI 1.Einleitung1 1.1Das Ubiquitin-System1 1.1.1Abbau im 26S-Proteasom3 1.1.2Formen der Ubiquitinierung4 1.2Deubiquitinierung6 1.2.1Mechanismus der Deubiquitinierung8 1.3Funktionen der Deubiquitinierung9 1.3.1Histon-Deubiquitinierung10 1.3.2Endozytose12 1.3.3Zellzyklusregulation und DNA-Reparatur12 1.4Regulation der Deubiquitinaseaktivität14 1.5Zielsetzung der Arbeit17 2.Regulation von Signaltransduktionswegen18 2.1Regulationsmechanismen18 2.2Der ‘Nuclear Factor kappa-B’-Signalweg18 2.2.1Kanonischer Signalweg19 2.2.2Nicht-kanonischer Signalweg20 2.3Einfluss der Deubiquitinasen auf den NF-KB-Signalweg22 2.4Nachweis der Regulation durch die Deubiquitinase CYLD22 2.4.1CYLD als negativer Regulator des NF-KB-Signalweges23 2.4.2Regulation der CYLD-Expression durch den NF-KB-Signalweg23 2.4.3CYLD wird durch NEMO-abhängige Phosphorylierung reguliert24 2.4.4Regulation des JNK-Signalweges und der TRAF2-Ubiquitinierung26 2.4.5Auswirkungen der CYLD-Expression auf die Genexpression26 2.4.6Deubiquitinierung des NF-?B-Aktivators CC2D1A27 2.5Nachweis der Regulation durch die Deubiquitinase A2027 2.5.1Regulation der A20-Expression durch den NF-KB-Signalweg28 2.5.2Ubiquitin-Editing von RIP durch A2029 2.5.3A20 fördert den Abbau der Ubiquitin-Konjugasen Ubc5 und Ubc1330 2.5.4A20 benötigt Rnf11 zur Herunterregulation des NF-KB-Signalweges32 2.5.5A20 benötigt ABIN-1 für die Deubiquitinierung von NEMO33 2.5.6Kontrolle der zweiten Phase des NF-KB-Signalweges33 2.5.7A20 und IKK-abhängige Phosphorylierung34 2.6Nachweis der Regulation durch die Deubiquitinase [...]