Grundwissen Medizin des Alterns und des alten Menschen (Q7)

von: UlrichWedding, Ludger Pientka, Klaus Höffken, Bernhard Strauß

Hogrefe AG, 2007

ISBN: 9783456942261 , 198 Seiten

Format: PDF, OL

Kopierschutz: Wasserzeichen

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Preis: 17,99 EUR

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Grundwissen Medizin des Alterns und des alten Menschen (Q7)


 

2 Biologie der Alterungsprozesse (S. 25)

Frank Große
- Wie ist der dem Insulin ähnliche Wachstumsfaktor und der Transduktionsweg bis hin zum Transkriptionsfaktor FoxO zu beschreiben?

- Wie lässt sich die Kooperation von FoxO und p53 beschreiben?

- Was sind reaktive Sauerstoffradikale, wo entstehen sie, wie wirken sie?

- Was sind Telomere, wie werden Sie gebildet?

- Was ist dasWerner-Syndrom und was sind dessen molekulare Ursache?

Die zelluläre Alterung repräsentiert einen komplexen Phänotyp, zu dem eine Reihe verschiedener Gene und unterschiedliche physiologische Bedingungen beitragen. Hierzu gehören:

- der metabolische Status der Zelle

- Signaltransduktion und Aktivierung der Transkription

- die Erzeugung reaktiver Sauerstoffradikale

- die Ansammlung von DNA-Schäden

- der «Abrieb» der Telomere an den Enden der Chromosomen sowie wahrscheinlich viele andere, bisher unbekannte Faktoren.

2.1 Metabolischer Status der Zelle
Es ist schon seit längerem bekannt, dass bei nahezu allen Vielzellern längere Hungerphasen, d. h. etwa die Aufnahme von lediglich zwei Drittel der für die normale Entwicklung erforderlichen Kalorien, zu einer spürbaren Verlängerung der Lebenserwartung führt. Verbunden mit der längeren Lebenserwartung ist ein deutlich späteres Eintreten der Geschlechtsreife. Obwohl sehr ähnliche Befunde bei den aus nur ca. 1000 Zellen bestehenden Rundwürmern, bei Fruchtfliegen, bei Nagern und bei Primaten beobachtet wurden, war die Ursache der durch Kalorienrestriktion hervorgerufenen Lebensverlängerung lange Zeit rätselhaft.

Allerdings erscheint es biologisch sinnvoll, bei ungünstigen Überlebensbedingungen, die durch den permanenten Hungerzustand angezeigt werden, die Geschlechtsreife und auch den individuellen Tod hinauszuzögern, in der Hoffnung, dass sich die Zeiten bessern. Die durch Kalorienrestriktion verlängerte Lebenserwartung hat man vor kurzem mit der Verhinderung der insulinabhängigen Signaltransduktion und der globalen Herunterregulierung der Genexpression verknüpfen können, was dem bis dahin rein empirischen Befund eine molekulare Grundlage verschaffte.

2.2 Signaltransduktion und Änderung der Transkription
Sowohl beim Rundwurm Caenorhabditis elegans als auch bei der Maus hat man die Ursachen für das verzögerte Altern nach Kalorienrestriktion prinzipiell auf den Insulin- Transduktionsweg und den Transkriptionsfaktor FoxO eingrenzen können. Das vom Insulin und den Insulin ähnlichen Wachstumsfaktoren ausgehende Signal wird in der Zelle über den sogenannten PI3-Kinase-Weg zur Proteinkinase B weiter geleitet, die dann ihrerseits den im Kern befindlichen Transkriptionsfaktor FoxO phosphoryliert.

Durch die zusätzlich aufgenommenen Phosphatreste kann dieser Faktor nicht mehr an die DNA binden und Gene aktivieren, die die Zelle am Wachsen hindern (Abb. 2-1). Durch Ausschüttung von Insulin kommt es also zu einem vermehrten Zellwachstum und zu einer Vielzahl neuer Zellteilungen. Dies ist in Übereinstimmung mit der Rolle des Insulins als Indikator für genügend Glukose im Organismus.

Allerdings ist jede Zellverdopplung prinzipiell mit der Gefahr verbunden, dass die intrazelluläre DNA geschädigt wird. Hier spielen reaktive Sauerstoffradikale, die bei erhöhtem Wachstum vermehrt gebildet werden, sowie die durch die DNA-Replikation zwangsläufig auftretende Abnutzung der Telomeren an den Enden der Chromosomen eine herausragende Rolle. Im Hungerzustand hingegen teilen sich die Zellen wesentlich seltener, die angeführten Gefahren der Schädigung der DNA sind weitaus geringer, und das begrenzte Teilungspotenzial einer jeden Zelle wird geschont.

Ferner sinkt im lang anhaltenden Hungerzustand das intrazelluläre Verhältnis der Koenzyme NADH zu NAD+, d. h. die oxidierte Form des Nikotinamidadenindinukleotids NAD+ steigt stark an.